Génétique médicale Tunisie

La génétique médicale Tunisie est une spécialité médicale qui assure la prévention et le diagnostic des maladies humaines héréditaires.

Elle est incontournable dans l’étiquetage des maladies génétiques qui peuvent toucher n’importe quelle partie du corps et qui peuvent apparaitre à n’importe quel âge.

Elle a aussi comme objectif le diagnostic de conditions héréditaires qui prédisposent à certaines maladies, dont le cancer. Cette démarche préventive est basée sur des techniques de dépistage.

Ces dernières années, la génétique humaine a connu d’énormes progrès. Elle s’est élargie par la naissance de nouvelles sous spécialités :
a) L’oncogénétique : elle s’intéresse aux risques de cancers d’origine génétique et à la prévention dans les familles (suivi renforcé, chirurgie préventive…etc.).
b) La génétique clinique : elle s’intéresse aux diagnostics des anomalies rares d’origine héréditaire et propose un conseil génétique aux familles atteintes.
c) La cytogénétique et la génétique moléculaire : elle s’intéresse à l’identification des mutations génétiques en se basant sur la réalisation des tests diagnostiques. Ces tests sont utilisés dans le diagnostic des maladies en prénatales (anomalies détectées après une amniocentèse, les grossesses à risque) et en postnatales (malformations, troubles neurologiques ou neuromusculaires, retard mental …).

Elle est basée sur l’analyse des signes cliniques et sur l’utilisation de plusieurs types d’outils et de techniques d’analyse génétique (caryotype, cytogénétique...etc.) pour détecter la présence d'une anomalie au niveau des gènes ou des chromosomes.

Le médecin généticien évalue le risque de malformations fœtales en fonction de plusieurs paramètre comme : les antécédents familiaux de maladie génétique, l’exposition à des agents tératogènes ou non, les résultats des tests de dépistage prénatal, les anomalies chromosomiques fœtales détectées…

Le médecin généticien travaille en collaboration avec tous les spécialistes : pédiatre, gynécologue, hématologue, dermatologue, interniste, gastroentérologue, chirurgien pédiatre, orthopédiste pédiatre, cardio-pédiatre, neuro-pédiatre, neurologue, chirurgien viscéral…

Qu’est-ce que l’héritage génétique ?

Le corps humain est formé de centaines de milliards de cellules. Ces cellules sont classées en deux types : les cellules somatiques qui forment l’organisme et les cellules sexuelles (spermatozoïdes et ovocytes) qui sont les cellules de la reproduction. Les chromosomes qui sont le support de l’information génétique sont situés dans le noyau des cellules. Ce sont les structures qui contiennent les gènes. Ces gènes représentent les instructions qui vont conditionner le fonctionnement et le développement du corps humain. La mère et le père transmettent à travers les cellules sexuelles à leur enfant une copie de chaque chromosome.Tout être humain possède deux exemplaires de chaque chromosome et il possède aussi deux copies de chaque gène, soit une héritée de chaque parent.

Qu’est-ce qu’un gène prédisposant au cancer ?

En général, les maladies cancéreuses apparaissent au hasard ou suite à l’exposition à certains facteurs de risque.

Par ailleurs, dans certaines familles, il existe un risque plus élevé de transmission de cancer de génération en génération. Ce risque peut être en rapport avec une variation dans le code génétique, en particulier dans certains gènes spécifiques. Ces variations sont nommées des mutations. Une mutation est une erreur ou une modification dans la structure d’un gène. Elle peut modifier fonctionnement d’un gène.

Une mutation peut être transmise d’une génération à une autre au sein de la même famille. Une personne qui possède une mutation dans un gène spécifique a un risque plus élevé de développer certains types de cancers. Donc, cette personne devrait avoir un dépistage plus fréquent et débutant à un plus jeune âge. D’où l’utilité d’un dépistage précoce du cancer héréditaire.

Qu’est-ce qu’une maladie génétique ?

Une maladie génétique est une maladie qui peut être transmise d’une génération à une autre au sein de la même famille

En d’autres termes, lorsqu’un membre d’une famille est atteint d’une maladie génétique, les risques de présenter la même maladie pour les sœurs et frères ou les descendants sont relativement plus élevés. La consultation du médecin généticien permet d’évaluer ces risques, et notamment de conseiller les parents qui ont déjà un enfant atteint.

Les signes cliniques des maladies génétiques peuvent être extrêmement variés et dépendent de la nature de la maladie, et peuvent se voir dès la naissance (parfois même avant la naissance à l’échographie) ou apparaître dans l’enfance ou à l’adolescence ou à un âge plus avancé

Parmi les signes pouvant traduire une maladie génétique, citons :

a) Les dysmorphies (anomalie de forme, de taille, déformation d’un ou plusieurs organes ou du visage)
b) Les anomalies enzymatiques (déficit enzymatique…)
c) Les déficits intellectuels et neurosensoriels
d) Les troubles neuromusculaires
e) Les troubles de l’audition dès la naissance
f) Les troubles de la vision dès la naissance
g) Les troubles de la pigmentation dès la naissance
h) La présence de malformation
e) Les cancers survenant tôt ou touchant plusieurs personnes d’une même famille, etc.

En effet, les maladies de cause génétique concernent toutes les spécialités médicales, par conséquent la liste des signes est très longue et ce qui a été mentionné ci-dessus est à titre indicatif et non exhaustif.

Quels sont les facteurs de risque de maladie génétique ?

Les facteurs de risque qui favorisent l’apparition d’une maladie génétiquement transmissible sont très variés :
a) L’exposition aux rayonnements
b) L’exposition à certains produits chimiques
c) La présence d’une maladie génétique dans la famille
d) L’âge avancée de la maman au moment de la grossesse : âge >38 ans.
e) La consommation de certains médicaments
f) Le mariage consanguin

Quand doit-on consulter un médecin généticien ?

La consultation en génétique doit être faite chaque fois que le médecin traitant (gynécologue, pédiatre, cardiologue, neurologue, interniste, ophtalmologue, cancérologue, médecin ORL, chirurgien pédiatre, orthopédiste…) demande l’avis d’un médecin généticien ou lorsqu’il y’a dans la famille une histoire de maladie transmissible déjà connue comme la drépanocytose….

Ici, nous citons quelques situations qui nécessitent une consultation d’un généticien :

1) La présence d’une malformation congénitale : cardiaque, neurologique, rénale, hépatique, osseuse, oculaire, articulaire…
2) La présence d’anomalies neurologiques : épilepsie, troubles du mouvement, paraplégie spastique, anomalies structurelles cérébrales, retard de développement...
3) La présence d’un trouble du spectre autistique, troubles du comportement, maladies psychiatriques
4) La présence de certaines anomalies cardiaque : cardiomyopathie, troubles du rythme cardiaque
5) La présence d’anomalies auditives : perte de l’audition
6) La présence d’une anomalie touchant le tissu conjonctif (syndrome d’Ehlers-Danlos, syndrome de Marfan.)
7) La présence d’une maladie musculaire : les myopathies comme la dystrophie musculaire du Duchenne.
8) La présence d’une anomalie chromosomique chez la fratrie (trisomie 21, syndrome de Klinefelter…etc.)
9) La consanguinité : la présence d’un lien de parenté entre la mère et le père
10) La mucoviscidose
11) Les maladies du sang : drépanocytose ou anémie falciforme, thalassémie, l’hémophilie
12) Le cancer du sein (lié à la mutation des gènes BRCA1 et BRCA2)
13) Le syndrome de X fragile
Cette liste est rédigée à titre indicatif et non exhaustif.

Que fait le médecin généticien ?

Parmi les rôles du médecin généticien, on cite :

a) Rencontrer toute la famille pour voir s’il y’a un lien ou non entre la présence d’une maladie donnée et les anomalies génétiques afin de comprendre la cause de la maladie (étude de l’arbre généalogique (pédigrée)…), tests génétiques…
b) Evaluer l’état clinique des malades (enfants ou adultes) en cas de suspicion de maladie génétique pour poser un diagnostic et assurer le suivi
c) Déterminer le caractère héréditaire ou non de l’anomalie : Est-elle transmissible ? Quels sont les risques pour la descendance?
d) D’étudier les chromosomes pour trouver le gène responsable de l’apparition de la maladie ou la mutation
e) Conseiller les familles dont un ou plusieurs membres souffrent d’une maladie génétique pour le suivi pré et post-natal (dépistage familial, diagnostic préimplantatoire et prénatal, diagnostic pré-symptomatique, évaluation du risque théorique).

Pour diagnostiquer une maladie génétique, le généticien peut s’appuyer sur les signes cliniques et peut confirmer son hypothèse en réalisant une analyse génétique (qui se fait à partir d’un prélèvement de sang ou de peau, d’un examen prénatal…).

Quels sont les apports de la génétique médicale ?

1) L'exploration de la stérilité
L‘exploration de la stérilité masculine par exemple peut faire appel à l’analyse génétique
En effet, le médecin généticien réalise :
a) Un examen du chromosome Y à la recherche d’une perte d’une petite région (appelée AZF : asospermia Factor) chez les personnes qui présentent un nombre normal de chromosomes.
b) Un examen par les techniques de la biologie moléculaire à fin de détecter une microdélétion moléculaire au niveau du chromosome Y.
c) Une évaluation de la qualité de l’ADN spermatique par une analyse de la fragmentation de l’ADN.
d) La FISH sur sperme pour analyser les anomalies des chromosomes au niveau du sperme.
Il existe d’autres types d’analyses de génétique plus spécifiques en fonction de la cause de la stérilité (comme la recherche de mutations géniques chez les sujets qui souffrent d’une térato-spermie).

2) Le diagnostic prénatal d’une maladie
L’analyse peut se faire sur un prélèvement : de sang fœtal (cordocentèse), de cellules fœtales (obtenues à partir du liquide amniotique par amniocentèse, de cellules trophoblastiques…)
Le diagnostic anténatal est conseillé à tous les couples qui ont un risque élevé d’avoir une descendance présentant une maladie génétique

3) Le diagnostic pré symptomatique chez une personne à risque
Le diagnostic pré symptomatique chez une personne à risque concerne en général les pathologies qui peuvent se révéler tardivement. L’analyse moléculaire offre la possibilité de savoir si une personne a un risque ou non de développer une maladie donnée (c’est dire si elle est porteuse d’une anomalie génétique responsable d’une maladie donnée mais qui est encore asymptomatique)

4) Le diagnostic d’une maladie génétique à l’âge jeune ou adulte
Certaines maladies génétiques peuvent être diagnostiquées chez le sujet jeune ou l’adulte.
Tous les spécialistes collaborent avec le médecin généticien pour poser le diagnostic d’une maladie génétique. Parmi ces maladies, on cite :
a) Certaines maladies dermatologiques : l’épidermolyse bulleuse héréditaire, la xéroderma pigmentosum… etc.
b) Certaines maladies hématologiques : la drépanocytose, la béta-thalassémie… etc.
c) Certaines maladies pulmonaires : la mucoviscidose, le déficit en alpha antitrypsine…etc.
d) Certaines maladies cardiaques : la cardiomyopathie hypertrophique, le syndrome de QT long, le syndrome de Noonan, le syndrome de Williams…etc.
e) Certaines maladies du colon et du rectum : La polypose adénomateuse familiale (PAF), le syndrome de Lynch…etc.
f) Certaines maladies neurodégénératives rares : les formes familiales de maladie de Parkinson, les neuropathies héréditaires, certaines formes d’épilepsies, la maladie de Marie Charcot Tooth, la maladie de Huntington ou l’ataxie de Friedreich, les affections vasculaires du système nerveux central…etc.
g) Certaines maladies orthopédiques : L’acrodysostose ou acrodysplasie (syndrome de Maroteaux Marlamut), l’ostéopétrose, l’achondroplasie…etc.
h) Certaines maladies ophtalmologiques : la rétinite pigmentaire, l’achromatopsie, la neuropathie optique de Leber, la maladie de stargardt…etc.
La liste des maladies génétiques est très longue et ce qui a été mentionnée est juste à titre indicatif et non exhaustif.

Quelles sont techniques utilisées pour diagnostiquer une maladie génétique ?

Parmi les techniques, on cite :

Les analyses de cytogénétique morphologique appelée aussi l’étude du caryotype ou l’étude de la garniture chromosomique.
La cytogénétique est l’étude des chromosomes de nos cellules. Les chromosomes contiennent l’ADN qui est le support de l’information génétique. Le caryotype d’un individu ne change pas au cours de la vie et il n’est pas modifiable par un traitement et on parle de caryotype constitutionnel.

Dans certains cas de leucémies ou de cancers, on peut détecter certaines anomalies du caryotype qui sont présentes seulement au niveau des cellules cancéreuses.
Le généticien réalise le caryotype onco-hématologique pour détecter une anomalie chromosomique et pour assurer aussi le suivi de son évolution (en surveillant la disparition ou l’apparition des cellules malades.)

Les chromosomes ne peuvent être visibles qu’au niveau des cellules en cours de division (au stade de métaphase)
Le caryotype se fait sur des cellules en culture ou sur des cellules issues de tissus riches en divisions cellulaires spontanées.

9.a. Qu’est-ce que la cytogénétique morphologique constitutionnelle ou le caryotype constitutionnel ?
Elle consiste à analyser les chromosomes d'un individu (fœtus, nouveau-né, enfant ou adulte) dans le but de détecter une anomalie de structure ou de nombre.
L’obtention de chromosomes qui peuvent être analysés nécessite la réalisation d’une culture cellulaire.
Après la réalisation d’une culture cellulaire et l'obtention des chromosomes facilement repérables au microscope, ils sont marqués. Cette technique permet de de grouper les chromosomes selon leurs bandes claires et sombres. Ce marquage aide aussi à l'analyse des chromosomes et permet de les apparier selon la position du centromère et leur taille. Elle servira également à comparer l’agencement des bandes claires et foncées afin de détecter la présence d'une anomalie ou non. Un caryotype en bandes sera établi.
Chez l’homme, le caryotype est formé de 46 chromosomes : 22 paires d’autosomes (numérotés de 1 à 22) et une paire de gonosomes (XY ou XX) qui détermine le sexe génotypique.
Les autosomes sont les chromosomes non sexuels et les gonosomes sont les chromosomes sexuels.
La formule chromosomique d’un être humain est la suivante : 46, XY pour un homme et 46, XX pour une femme
Les 46 chromosomes sont répartis comme suit : 23 chromosomes d'origine paternelle et 23 chromosomes d'origine maternelle.
Cette formule est invariable tout au long de la vie. On parle alors d’un caryotype constitutionnel
Le caryotype constitutionnel permet d’identifier :
a) La présence d’une cassure : anomalie de répartition
b) La présence d’une anomalie de nombre : absence d’un chromosome sur une des paires de chromosome (monosomie), présence d’un chromosome supplémentaire (trisomie)…
c) La présence d’une anomalie de structure qui peuvent être des translocations qui sont des échanges de matériel génétiques entre 2 chromosomes, gain d’une région (duplication), inversion au niveau d’un même chromosome, perte d’une région chromosomique (délétion)…
On note que ce type d’analyse présente certaines limites comme il ne peut pas détecter certaines anomalies comme : une anomalie dite mosaïque si le taux des cellules aneuploïdes est trop faible, la présence d’une anomalie fine de la structure des chromosomes.

a) Le caryotype constitutionnel prénatal ou le caryotype fœtal
C’est l’étude du caryotype du fœtus
Au cours d’une grossesse évolutive, trois prélèvements sont possibles pour réaliser un caryotype prénatal :
a) Prélèvement à partir de villosités choriales : c’est la choriocentèse ou biopsie de trophoblaste.
b) Prélèvement à partir de liquide amniotique : c’est l’amniocentèse.
c) Prélèvement à partir du sang fœtal : c’est la cordocentèse.
Dans le cas d’une grossesse arrêtée, le caryotype peut être réalisé à partir d’un prélèvement de tissu du placenta ou du fœtus Il est réalisé dans certains cas comme :
1) Antécédents de mort fœtale
2) La mère est âgée
3) La présence de signes échographiques en faveur d’une anomalie fœtale

b) Le caryotype post natal :
Le caryotype constitutionnel peut se faire à partir d’un prélèvement sanguin (caryotype sanguin à partir de lymphocytes) ou à partir d’une biopsie réalisée au niveau de la peau (le caryotype est réalisé à partir d’une culture de fibroblastes).
Il existe plusieurs situations ou la réalisation d’un caryotype post natal est indiquée comme :
1) Les patients qui ont un phénotype évocateur d’une maladie génétique : trisomie 21, syndrome de Turner (45, X), syndrome de klinefelter (47, XXY)
2) La présence d’une ambiguïté sexuelle
3) La présence d’un retard pubertaire ou absence de puberté
4) La présence d’un retard psychomoteur ou staturo-pondéral
5) La présence d’une dysmorphie faciale
6) La présence d’un retard mental profond
7) Aménorrhée primaire
8) Une stérilité (oligospermie sévère, azoospermie, …)
9) Une stérilité féminine, fausses couches répétées…

9 .b .Qu’est-ce que la cytogénétique en oncohématologie ? C’est l’analyse du caryotype à fin de diagnostiquer des anomalies acquises en oncohématologie (dans les tumeurs et dans les hémopathies) En cytogénétique hématologique, le prélèvement est fait à partir de la moelle osseuse, des ganglions ou du sang périphérique
Le diagnostic des leucémies aiguë ou chronique fait appel aux techniques de la cytogénétique morphologique (conventionnelles). L’identification du genre de l’anomalie chromosomique sert à la caractérisation du type de leucémie et dont dépend le type de traitement à instaurer

9. c. Qu’est-ce que la cytogénétique moléculaire ou analyse par hybridation in situ fluorescente ou FISH ? La FISH ou in situ hybridization ou l'hybridation in situ en fluorescence : c’est une technique de cytogénétique moléculaire.
Elle permet l’étude des anomalies génétiques au niveau d‘une région précise du génome humain grâce à l’utilisation d’un fragment d’ADN marqué par la fluorescence (appelée une sonde) qui est hautement spécifique du locus à analyser.
L’analyse par la technique de FISH ne nécessite pas le recours à un prélèvement frais. Cette analyse peut être faite sur des coupes histologiques de tissu d’une préparation anatomo-pathologique, sur des noyaux inter-phasiques en suspension ou sur des préparations cytogénétiques (chromosomes)…
Cette technique est caractérisée par une très haute sensibilité et elle permet d’analyser un grand nombre de cellules et surtout les populations cellulaires qui ne se prolifèrent pas.
Selon le type de l’application recherchée, le médecin généticien utilise différents types de sondes dans l’analyse cytogénétique :

1) Les sondes télomériques : Ces sondes sont spécifiques des télomères des chromosomes.

2) Les sondes centromériques : Ces sondes sont surtout utiles pour compter les chromosomes. Elles s'hybrident au niveau des centromères des chromosomes.

3) Les sondes de peinture chromosomique : Elles sont formées par un ensemble de sondes de petite taille qui couvrent l'ensemble du chromosome. Après hybridation, on voit que le marquage couvre tout le chromosome. Il existe également des peintures spécifiques de quelques bandes chromosomiques ou d'un bras. Ces sondes sont très utiles pour interpréter quelques anomalies complexes, détecter des échanges de petite taille, identifier précisément l'origine d'un fragment inconnu.

4) Les sondes locus spécifique : Ces sondes de petite taille permettent d'identifier une région très précise du génome humain. Elles permettent une détection rapide de remaniements impliquant une région chromosomique précise (inversions, translocations, micro délétions...etc)
Ces sondes peuvent être employées seules ou être combinées entre elles.
La technique de FISH est utilisée pour la détection des anomalies génétiques acquises en oncohématologie et des anomalies génétiques constitutionnelles (prénatales ou post-natales)